精准检测，老药神用：难治性晚期癌，救命

针对EGFR突变开发的小分子靶向药物吉非替尼和厄洛替尼是人类历史上最早开发的针对实体瘤的高效低毒靶向药物。比这两种药物来得早的格列卫，最初是用来治疗白血病的；另一种靶向药物赫赛汀，时间较早，是一种需要静脉注射的大分子药物。

吉非替尼和厄洛替尼已有20年的历史，已成为晚期EGFR突变肺癌患者最熟悉的药物。但由于疗效更好、生存期更长、副作用更少的第三代EGFR靶向药物的推出癌症有救了，吉非替尼和厄洛替尼在肺癌中的应用空间越来越小，不乏“英雄”。太晚了”的意思。

但是，这些话不能说得那么绝对。这些久经考验的老药在其他常见实体瘤中不断拓展视野，甚至在精准检测的引导下，不时带来意想不到的惊喜。例如，近日，上海肿瘤研究所的教授在《自然》杂志上发表了一项令人振奋的晚期肝癌治疗新突破。

不能手术的中晚期肝癌主要采用介入、射频、放疗、药物治疗等局部治疗。药物治疗主要是免疫治疗如PD-1抗体和PD-L1抗体，而抗血管生成靶向药物主要是乐伐替尼、瑞戈非尼和贝伐单抗，是目前最流行的将这两种药物联合的一线治疗，如作为PD-1抗体K药，乐伐替尼组成的“王壮组合”，或者国产PD-1抗体大博舒和贝伐单抗大有通组成的“双联组合”……然而，对这些药物的耐药性却不断发生。

是什么原因导致晚期肝癌患者对现有靶向药物产生耐药性一直是学术界的难题。

这项重磅研究，经过仔细严谨的分析，发现EGFR信号通路的代偿性激活是乐伐替尼治疗晚期肝癌耐药的重要原因。体外细胞和动物实验均表明，对于因EGFR信号通路代偿性激活而产生耐药性的肝癌患者，乐伐替尼与吉非替尼联用可打破耐药性。

根据上述体外研究结果，上海仁济医院教授发起了一项小型前瞻性临床试验，招募接受乐伐替尼治疗的耐药晚期肝癌患者（大部分PD-1抗体也耐药）和EGFR高表达接受乐伐替尼联合吉非替尼治疗。 12名患者入组并接受治疗。结果显示：4 1例肿瘤明显缩小，4例肿瘤稳定。

下图是两个联合治疗的成功案例，肿瘤大大缩小：

乐伐替尼单药或联合PD-1抗体治疗晚期肝癌，有效率低于50%，意味着一半以上的患者对现有治疗无效。对于这样的患者，免疫组化检测EGFR表达值几百元。对于那些高表达的患者，或许乐伐替尼和吉非替尼这两种老药的新组合值得一试。的新方案。

除了肝癌，其实有些食道癌患者对吉非替尼敏感。

十几年前，有一项国际多中心III期临床试验，入组450名患者，比较吉非替尼500mg和安慰剂治疗晚期难治性食管癌患者的疗效，总体而言，该试验以失败告终并且吉非替尼并未延长难治性食管癌患者的中位总生存期。

然而，在340名能够获得足够肿瘤样本的受试者中检测出EGFR表达水平后，再次分析临床试验数据，发现EGFR高表达或EGFR基因扩增的晚期患者越来越多。食管癌可能受益于吉非替尼治疗。

在成功完成 EGFR 检测并获得明确结果的 292 名患者中，59 名患者具有高 EGFR 表达/扩增，在这 59 名患者中，吉非替尼与安慰剂进行了比较。显着提高治疗控制率（37% vs 14%）和延长生存期（1年生存率13% vs 0%）。

从这项研究中我们可以发现癌症有救了，大约20%的食管癌患者存在EGFR高表达或基因扩增，在所有治疗都失败后，或许值得尝试老药吉非替尼。但前提还是一样，标准治疗和准确检测的失败显然是由于EGFR高表达或基因扩增所致。

参考资料：

[1]。 EGFR 激活限制了肝癌对乐伐替尼的反应。自然。 2021年7月21.doi: 10.1038/s41586-021-03741-7

[2]。食管癌中的吉非替尼和 EGFR 基因拷贝数异常。 J 临床肿瘤学杂志。 2017年7月10日；35(20):2279-2287.